林鈣案例 7：被當成僵直性脊椎炎治了三四年 — 腫瘤誘發性骨軟化症 (TIO)
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本案例改寫自林石化教授授課教材，已去識別化，僅供教學示例。
臨床情境
42 歲男性，下背痛三到四年。
- 因 HLA-B27 陽性，被推定診斷為僵直性脊椎炎 (AS)， 接受 methotrexate、etanercept 等免疫治療
- 病情不但沒好，反而持續惡化： 全身疼痛、鴨行步態 (waddling gait)、步態不穩、身高與體重下降
- 最後轉到骨科，才發現：
- L2-3 壓迫性骨折
- 低血磷（P 1.2 mg/dL）
- 過去史、家族史、用藥史皆無特殊
鴨行步態 + 身高變矮 + 全身骨痛 + 壓迫性骨折—— 這是骨軟化症的教科書描述，卻被三四年沒有人想到。 教授說：這一題的教學重點不在最後的診斷，而在代價。
檢驗數據
| 項目 | 外院 | 本院（此時已在服口服磷 + 維生素 D） |
|---|---|---|
| 血液 | ||
| BUN (mg/dL) | — | 9 |
| Cr (mg/dL) | 0.9 | 0.7 |
| Na (mmol/L) | 142 | 144 |
| K (mmol/L) | 4.2 | 3.9 |
| Cl (mmol/L) | 105 | 105 |
| Ca (mg/dL) | 8.6 | 9.2 |
| P (mg/dL) | 1.0 | 2.0 |
| Mg (mg/dL) | 2.4 | 1.9 |
| Albumin (g/dL) | 4.5 | 4.2 |
| ALP (IU/L) | 1126 | 656 |
| iPTH (pg/mL) | 76.5 | 216（參考 12–72） |
| 25-OH Vit D (ng/mL) | 17.62 | （參考 9.7–41.7） |
| 1,25 Vit D (pg/mL) | 27.87 | （參考 15.9–55.6） |
| TSH (µIU/mL) | 2.17 | （參考 0.25–4） |
| 尿液（單次） | ||
| Na (mmol/L) | 72 | 132 |
| K (mmol/L) | 15.6 | 16 |
| Cl (mmol/L) | 37 | 79 |
| Ca (mg/dL) | 2 | 2.4 |
| P (mg/dL) | 75.6 | 101.7 |
| Mg (mg/dL) | 1.4 | 2.7 |
| Cr (mg/dL) | 62.3 | 132 |
| UN (mg/dL) | — | 471 |
逐步推理
Step 1 — 低血磷的第一步：算尿磷排泄
教授的低血磷流程圖第一個分岔，就是尿磷排泄（FEPi）：
- 尿磷 < 100 mg/day、FEPi < 10% → 攝取不足／腸道／細胞內轉移
- 尿磷 > 100 mg/day、FEPi > 10–20% → 腎臟在漏磷
以本院數據計算：
= \frac{101.7 \times 0.7}{2.0 \times 132} \times 100 \approx 27\%$$ $$\text{TRP} = 1 - 0.27 = 0.73 \qquad \text{TmP/GFR} \approx \text{TRP} \times P_{\text{P}} = 0.73 \times 2.0 \approx 1.46\ \text{mg/dL}$$ **TmP/GFR 正常 2.5–4.2 mg/dL；1.46 表示腎小管的磷閾值明顯下降。** > **血磷只有 2.0 卻還在漏 27%——這是「極度不適當」。** > 正常的腎臟在低血磷時應該把磷幾乎全部搶回來。 > TmP/GFR 的價值在於它把「腎小管磷閾值」單獨抽出來， > 比 FEPO₄ 更不受血磷本身高低影響。 ### Step 2 — 走到「腎臟漏磷」這一支後，先看血鈣 - **血鈣高** → PTH／PTHrP 驅動（原發性副甲狀腺高能、HHM） - **血鈣正常／低** → 走 **FGF23** 這條軸 本例 Ca 8.6–9.2 **正常** → **FGF23 軸**。 ### Step 3 — ⭐ 關鍵的反常點：1,25(OH)₂D「不適當地正常」 **正常人低血磷時，1,25(OH)₂D 應該要上升**—— 低磷本身就是 1α-hydroxylase 最強的刺激之一。 本例血磷 1.0–2.0，1,25 Vit D 卻只有 **27.87 pg/mL（範圍 15.9–55.6 的偏低段）**。 > **「低血磷 + 1,25D 沒有升高」= FGF23 過多。** > 因為 FGF23 同時做兩件事： > 1. 下調 NaPi-IIa／IIc → 腎臟漏磷 > 2. **抑制 1α-hydroxylase** → 1,25D 不升反降 > > 這是把 FGF23 軸和其他低血磷病因分開的**單一最有力的線索**。 ``` PHEX / DMP1 功能喪失 或 腫瘤自行分泌 ↓ FGF23 ↑ ↓ ┌────────┴────────┐ NaPi-IIa/IIc 下調 1α-hydroxylase 抑制 ↓ ↓ 腎臟漏磷（FEPi ↑） 1,25(OH)₂D 不升高 └────────┬────────┘ ↓ 低血磷 + 骨礦化障礙 → 骨軟化症、ALP ↑ ``` ### Step 4 — iPTH 從 76.5 升到 216：治療造成的併發症 教授在投影片上明確寫了警告：**「只補磷會造成次發性副甲狀腺高能症。」** 補進去的磷會結合血鈣、降低游離鈣 → 刺激 PTH； 且 FGF23 過多時 1,25D 上不來，腸鈣吸收也差。 本例正是在服口服磷之後 iPTH 由 76.5 衝到 216。 ### Step 5 — 後天還是遺傳？ - 42 歲才發病 - **無家族史** - 之前完全健康 → 後天性 → **TIO（tumour-induced osteomalacia，腫瘤誘發性骨軟化症）**。 ### Step 6 — 定位腫瘤 - 全身影像（CT／MRI）、PET - **Octreotide scan（In-111 pentetreotide）**—— 約 **70% 的 phosphaturic mesenchymal tumor 表現體抑素受器 (SSTR)** - 也可用**靜脈分段採血測 FGF23** 來定位 病理：H&E 可見 **adipose、muscle、chondroid 混合成分**，CD34 標示血管內皮 → **phosphaturic mesenchymal tumor, mixed connective tissue type (PMT-MCT)**。 ### Step 7 — ⭐ RT-PCR：把因果關係直接證明出來 教授團隊做了一件漂亮的事：對腫瘤組織與各種對照組織做 RT-PCR。 - **腫瘤組織（骨軟化病灶 S1、S2）表現 FGF23（466 bp）與 SSTR2（318 bp）** - **病灶周邊的正常組織、正常子宮、子宮肌瘤、子宮頸癌、乳癌周邊組織 ——全部不表現** ### Step 8 — 手術後追蹤：完整的因果閉環 | | 術前 | 術後 D1 | 術後 D4 | 術後 D15 | |---|---:|---:|---:|---:| | 血 P (mg/dL) | 1.6 | 1.5 | 2.2 | **2.7** | | 血 free Ca (mg/dL) | 4.2 | — | 5.04 | — | | **尿 P (mg/dL)** | **72.9** | 45.7 | 30.3 | **< 3.4** | | 尿 Ca (mg/dL) | 6.3 | 22.2 | 4.3 | 7.9 | | 尿 Cr (mg/dL) | 85.6 | 151.6 | 79.5 | 35.3 | > **尿磷從 72.9 掉到 < 3.4，血磷同步回升。** > 這就是「拿掉腫瘤 → FGF23 消失 → NaPi 恢復」的完整證據鏈。 --- ## 診斷與鑑別 **腫瘤誘發性骨軟化症 (TIO)，來源為 phosphaturic mesenchymal tumor, mixed connective tissue type (PMT-MCT)；併嚴重低血磷、骨軟化症、 壓迫性骨折與（治療引起的）續發性副甲狀腺高能症。** | 其他診斷 | 排除理由 | |---|---| | **僵直性脊椎炎** | HLA-B27 只是「相關」不是「診斷」；AS 不會造成 FEPO₄ 27%、ALP 1126 | | XLH (PHEX) | X 染色體遺傳，**兒童期發病**；本例 42 歲才發病、無家族史 | | ADHR (FGF23) / ARHR (DMP1) | 遺傳性，發病早、有家族史 | | **HHRH (SLC34A3)** | HHRH 的 **1,25D 是高的、尿鈣是高的**；本例 1,25D 偏低、尿鈣不高 | | Fanconi 症候群 | 應合併尿糖（血糖正常）、胺基酸尿、低尿酸、近端 RTA；本例是**孤立性的磷流失** | | 維生素 D 缺乏 | 應為**低尿磷**（腎臟拚命保磷），且 25-OH D 只是輕度偏低 | ### 教授的遺傳性低磷骨病比較表 | | **XLH** | **ADHR / ARHR** | **HHRH** | |---|---|---|---| | 遺傳 | X-linked | AD / AR | AR | | 基因 | **PHEX** | **FGF23 / DMP1** | **SLC34A3** | | 蛋白 | Zn-metalloendopeptidase | FGF23 / DMP1 | **NaPi-IIc** | | 血鈣 | 正常 | 正常 | 正常 | | 血磷 | ↓ | ↓ | ↓ | | PTH | 正常／升高 | 正常 | 正常／偏低 | | **1,25 Vit D** | **↓** | **↓** | **↑** | | **尿鈣** | 正常／↓ | 正常／↓ | **↑（高尿鈣）** ⭐ | | FGF23 | 常高 | **一定高** | 正常到低 | | **治療** | Vit D **＋** P | Vit D **＋** P | **只給 P** ⭐ | > **最關鍵的鑑別點是尿鈣。** HHRH 的 1,25D 是高的（FGF23 沒抑制 1α-hydroxylase） > → 腸鈣吸收↑ → 高尿鈣 → 結石／腎鈣化。 > **HHRH 絕對不能再給活性維生素 D，只補磷。** > 搞錯這一點會把病人的腎臟弄壞。 --- ## 處置與監測 1. **根本治療是切除腫瘤**。本例術後 15 天尿磷已 < 3.4、血磷回升到 2.7。 2. **術前／找不到腫瘤時的內科治療**： - **磷 + calcitriol 一起給**（不可只補磷！） - octreotide（經驗有限） - 新一代抗 FGF23 單株抗體（burosumab）為現代選項 3. **監測續發性副甲狀腺高能**：定期驗 iPTH；只補磷會把 iPTH 推上去。 4. **監測尿鈣與腎鈣化**：補磷 + 活性維生素 D 的組合會增加高尿鈣風險。 5. **持續找腫瘤**：即使第一次影像陰性也不要放棄——教授的數字是 **從診斷到腫瘤定位平均需要 > 5 年**。腫瘤多為**間葉來源、生長緩慢、良性**， 常位於**四肢與顱面部**。四種病理型：PMT-MCT、osteoblastoma-like、 ossifying fibrous-like、nonossifying fibrous-like。 --- ## 教學要點 1. ⭐ **「不明原因的骨痛與肌肉無力，請務必看一眼血磷與 ALP。」** 2. **低血磷的第一步是算 FEPO₄／TmP/GFR**，一步分開「腎臟漏」與「腸道／轉移」。 3. ⭐ **低血磷時 1,25D 應該升高；沒升高就想 FGF23 軸。** 這是最高效的一個判讀。 4. **HLA-B27 陽性不等於 AS。** 陽性率在健康人並不低； 一個「治不好的 AS」值得從頭再驗一次基本生化。 5. **只補磷會造成續發性副甲狀腺高能症**——一定要配活性維生素 D （除了 HHRH，那才是唯一只補磷的病）。 6. **TIO 的診斷延遲**：從症狀到正確診斷 > **2.5 年**、 從診斷到腫瘤定位 > **5 年**。這個數字本身就是教學重點。 ## 延伸閱讀 - [鈣與磷 Calcium & Phosphate](/topics/divalent/calcium-phosphate/)