林鈣案例 10：父親開過三次副甲狀腺，血鈣還是降不下來 — FHH3 (AP2S1)
#hypercalcemia#FHH#CaSR#AP2S1#FECa#hypocalciuria#cinacalcet#parathyroidectomy
本案例改寫自林石化教授授課教材，已去識別化，僅供教學示例。
臨床情境
女兒（指標病例）：25 歲女性，身高 147 cm、體重 37.5 kg。
- 過去史與個人史：否認任何疾病
- 家族史（整題的關鍵）：父親因副甲狀腺高能症， 接受過三次 subtotal parathyroidectomy
- 臨床表現：不明原因慢性高血鈣三年
- 理學檢查：BP 140/80 mmHg、PR 76/min， 頭頸、胸、心、腹、四肢全部正常，無水腫、無腫塊
「終生、輕度、無症狀」的高血鈣 + 「一位開過三次刀還是好不了的父親」 ——這兩個線索加起來，答案幾乎已經寫在病歷上了。
檢驗數據
女兒
| 項目 | 血液 | 尿液（單次） |
|---|---|---|
| Na (mmol/L) | 137 | 82 |
| K (mmol/L) | 4.1 | 28.5 |
| Cl (mmol/L) | 108 | 108 |
| BUN (mg/dL) | 12 | UN 472 |
| Cr (mg/dL) | 0.6 | 54.6 |
| Total Ca (mg/dL) | 12.1 | 10.8 |
| iP (mg/dL) | 2.6 | 36.3 |
| Mg (mg/dL) | 2.5 | 5.8 |
| Albumin (g/dL) | 4.4 | — |
| Total protein (g/dL) | 8.2 | — |
| ALP (U/L) | 29 | — |
| Uric acid (mg/dL) | 4.7 | 32.6 |
| Glucose (mg/dL) | 91 | — |
| Hgb (g/dL) | 12 | — |
| Osm (mOsm/kg H₂O) | — | 433 |
（尿液免疫檢查：kappa 20.70、lambda 2.20、free K/L ratio 9.409 —— 用以排除漿細胞疾病。）
父親（同家系）
| 項目 | 血液 | 尿液（單次） |
|---|---|---|
| BUN (mg/dL) | 15 | UN 563 |
| Cr (mg/dL) | 0.8 | 68.5 |
| Na (mmol/L) | 136 | 68 |
| K (mmol/L) | 4.0 | 26.2 |
| Cl (mmol/L) | 110 | 78 |
| Total Ca (mg/dL) | 10.5 | 4.8 |
| Free Ca (mg/dL) | 5.88 | — |
| iP (mg/dL) | 3.1 | 64.8 |
| Mg (mg/dL) | 2.4 | 2.7 |
| ALP (U/L) | 60 | — |
| iPTH (pg/mL) | 52.7 | — |
| Uric acid (mg/dL) | 6.6 | 64.7 |
| Albumin / Total protein (g/dL) | 3.8 / 6.5 | 蛋白 (−) |
| Osm (mOsm/kg H₂O) | — | 441 |
逐步推理
Step 1 — 確認是真高血鈣
女兒：Albumin 4.4 → 校正後 mg/dL。真高血鈣。 父親：Total Ca 10.5 看似只是邊緣值，但 free Ca 5.88 mg/dL（參考 4.5–5.3）明確偏高， 且 albumin 3.8 偏低——光看總鈣會漏掉他。
教授在投影片上直接寫著：“Evaluate hyper-Ca: check albumin level first.” 而這對父女提供了兩個方向的示範： 女兒的 albumin 偏高會高估血鈣，父親的 albumin 偏低會低估血鈣。 必要時直接測游離鈣。
Step 2 — ⭐ 高血鈣的第一步：FECa（不是 PTH）
女兒：
= \frac{10.8 \times 0.6}{12.1 \times 54.6} \times 100 \approx 0.98\%$$ **父親：** $$\text{FE}_{\text{Ca}} = \frac{4.8 \times 0.8}{10.5 \times 68.5} \times 100 \approx 0.53\%$$ **兩人都 < 1%（正常 1–2%）。** > 在**高血鈣**的情況下，腎臟本來應該把鈣大量倒掉（FECa 應該升高）。 > 這兩人反而在**拚命保鈣**——這叫**不適當地低的尿鈣**。 > → 這是 **renal reabsorptive hypercalcemia**： > 長期 thiazide、長期 lithium、**FHH**、後天性低尿鈣性高血鈣。 兩人都沒有用 thiazide 或 lithium → **FHH**。 ### Step 3 — iPTH 的解讀：「不適當地正常」 父親 **iPTH 52.7 pg/mL** 落在參考範圍內。 > **但在血鈣 10.5、游離鈣 5.88 的情況下，PTH 應該被完全抑制。** > 「範圍內」在這裡等於「**不適當地正常**」—— > 這是 CaSR 失能的典型表現：副甲狀腺的**血鈣設定點 (set point) 被往上移了**。 ### Step 4 — CaSR 在兩個器官作用，解釋全部現象 **「CaSR 每年都會考」**（教授 2013 手寫筆記原文）。 ``` CaSR 失能（inactivating mutation） ├── 副甲狀腺主細胞：set point ↑ │ → 要更高的血鈣才肯停止分泌 PTH │ → 終生輕度高血鈣、iPTH 不高不低 │ └── 亨利氏環升支粗段 (TAL)：對鈣的煞車失靈 → 細胞旁 Ca²⁺、Mg²⁺ 再吸收增加 → 低尿鈣（FECa < 1%）＋ 血鎂偏高 ``` 女兒血 Mg 2.5、父親 2.4，都在正常上緣——符合 FHH 常見的**輕度高血鎂**。 ### Step 5 — FHH 的三型 | 方向 | 疾病 | Type I | Type II | Type III | |---|---|---|---|---| | **失能**（inactivating） | **FHH** | **CASR** | **GNA11** | **AP2S1** | | **活化**（activating） | **ADH**（自體顯性低血鈣） | **CASR** | **GNA11** | ?（尚未確立） | 本家系經基因分析證實為 **FHH3：AP2S1 的 R15L 突變** （AP2 為 clathrin 相關的接合蛋白複合體，參與 CaSR 的內吞與訊息終止； R15L 是 FHH3 最常見的熱點突變）。 文獻依據：*N Engl J Med* 2013;368:2476；*Nat Genet* 2013;45:93。 ### Step 6 — ⭐ 這一題最重要的臨床教訓 **父親「因副甲狀腺高能症接受過三次 subtotal parathyroidectomy」，血鈣依然不降。** > **FHH 的高血鈣不會因為切副甲狀腺而好—— > 因為問題在受器的設定點，不在腺體的大小。** > > 教授的結論： > **遇到「終生、輕度、無症狀、iPTH 不高不低、FECa < 1%」的高血鈣， > 先驗基因、先問家族史，不要送開刀房。** --- ## 診斷與鑑別 **家族性低尿鈣性高血鈣症 type 3（FHH3, AP2S1 R15L）， 父女同一家系；父親曾因誤診為原發性副甲狀腺高能症接受三次手術。** | 其他診斷 | 排除理由 | |---|---| | **原發性副甲狀腺高能症** | FECa **< 1%**（原發性應 > 1–2%）；iPTH 不高；家族史；且手術無效 | | 長期 thiazide／lithium | 無用藥史（但 FECa 低時**一定要先問這兩個藥**） | | 惡性腫瘤高血鈣 | 病程三年以上、無症狀、營養狀態穩定；且 FECa 低不符合 | | 多發性骨髓瘤 | 尿液 free K/L ratio 已檢；ALP 29 正常、腎功能正常 | | Milk-alkali | 無鈣鹼攝取史，且該病 FECa 通常不會這麼低 | | 維生素 D 相關 | 需 1,25(OH)₂D 升高，且不解釋家族聚集 | > **傳統上也可用 Ca/Cr 清除率比值（calcium-to-creatinine clearance ratio）** > 來篩檢 FHH：**< 0.01 高度支持 FHH**，> 0.02 較支持原發性副甲狀腺高能症。 > 本例的 FECa 0.53–0.98% 換算即落在 FHH 區間。 --- ## 處置與監測 1. **多數 FHH 不需治療。** 高血鈣輕微、症狀少、腎功能與骨密度通常正常。 2. **絕對避免副甲狀腺切除。** 這是本案例最重要的一句話。 （若已誤切，血鈣不會正常化，反而可能造成低血鈣或術後併發症。） 3. **必要時（有症狀、或血鈣很高）可用 calcimimetic（cinacalcet）**： 它直接增強鈣對 CaSR 的作用，**繞過設定點的問題**。 文獻回顧的 16 例中 **14 例（88%）有效**； 成功定義包含主觀症狀改善與血鈣下降，**不一定回到正常範圍**。 **18 歲以下的安全性與療效尚未建立。** 4. **家族篩檢與遺傳諮詢**：AD 遺傳，一等親應檢驗血鈣、游離鈣、albumin、 iPTH 與**成對的血／尿鈣與肌酸酐**（算 FECa）。 5. **標記病歷**：讓未來任何一位醫師看到高血鈣時，不會再啟動一次不必要的手術。 6. 追蹤：每 1–2 年血鈣、腎功能、腎超音波與骨密度即可。 --- ## 教學要點 1. ⭐ **高血鈣的第一步是 FECa，不是 PTH。** 因為腎小管那一組（FHH、thiazide、lithium）恰好是**最常被誤診成原發性 副甲狀腺高能症、最容易被開錯刀**的一組。 2. **「不適當」是判讀的核心**：iPTH 52.7 在參考範圍內， 但放在血鈣 10.5 的背景下就是錯的。 3. **一定要先看 albumin**，必要時直接測游離鈣——父親差一點就被漏掉。 4. **CaSR 在副甲狀腺與 TAL 兩個地方作用**， 一個突變同時解釋「高血鈣 + 不適當的 PTH + 低尿鈣 + 高血鎂」。 5. **FHH 的高血鈣切副甲狀腺不會好。** 三次手術是這一題最沉重的教學材料。 6. **家族史值 1000 分。** 問一句「家裡有沒有人血鈣高／開過副甲狀腺？」 ## 延伸閱讀 - [鈣與磷 Calcium & Phosphate](/topics/divalent/calcium-phosphate/) - [遺傳性腎小管疾病](/topics/genetic-tubular/inherited-tubular-disorders/)