案例 Ca-27：佝僂病合併腎鈣化的男孩 — CLCN5 陰性之後，答案在 OCRL

本案例改寫自林石化教授授課教材，已去識別化，僅供教學示例。

臨床情境

兒童期男孩，因身材矮小、雙側膝外翻 (genu valgum)、代謝性酸中毒與低血鉀被會診。

• 生長：明顯落後同齡（精確身高體重已去識別化移除）。
• 否認全身性疾病；家族史無特殊。
• 特別否認利尿劑、來路不明藥物或瀉劑的使用 （這一句是專門用來排掉 Gitelman／Bartter 的模仿者的）。
• 目前用藥：口服維生素 D₃ 與中性磷酸鹽——他也已經被當佝僂病治療一段時間了。
• 理學檢查：矮小，其餘無特殊；無白內障、無智能障礙。
• 腎臟超音波：雙側嚴重髓質腎鈣化 (medullary nephrocalcinosis)。
• 尿液常規：蛋白 1+、比重 1.007。

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檢驗數據

項目	血液	尿液（單次）
Na (mmol/L)	138	46
K (mmol/L)	2.8	< 10
Cl (mmol/L)	108	31
Total Ca (mg/dL)	8.5	1.4
iP (mg/dL)	3.8	27.2
Mg (mg/dL)	2.1	0.8
Urea (mg/dL)	14.6	145
Creatinine (mg/dL)	0.43	13.96
Uric acid (mg/dL)	2.1	17.3
Osmolality (mOsm/kg H₂O)	277	163
pH / HCO₃⁻ (mmol/L)	7.26 / 15.7	—
Lactate (< 20 mg/dL)	9.1	—
Pyruvate (0.3–0.9 mg/dL)	0.25	—
Total vitamin D (ng/mL，> 30)	24.65	—
iPTH (14–72 pg/mL)	26.1	—
尿蛋白 / 比重	—	1+ / 1.007

尿液胺基酸分析：呈現廣泛性胺基酸尿 (generalized aminoaciduria)。

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逐步推理

Step 1 — 先把酸鹼定位：這是哪一型 RTA？

pH 7.26、HCO₃⁻ 15.7 mmol/L，血 Na 138、Cl 108 → 粗算 AG ≈ 14.3 mmol/L，屬邊緣升高（需白蛋白校正；本例缺白蛋白，delta gap／delta ratio 另待補，pCO₂ 待補，故暫不逕判單純正常陰離子隙），加上低血鉀 2.8。 在一個否認腹瀉、否認瀉劑的孩子身上，須考慮腎小管酸中毒合併近端小管廣泛失能，完整酸鹼判讀待血氣與白蛋白補齊。

低血鉀合併尿 K < 10 mmol/L 時，因本例尿液稀釋（Uosm 163 mOsm/kg H₂O），單次尿 K 易被低估，須以 UK/Cr 與 24 小時尿鉀為主，另待回查。

Step 2 — 遠端還是近端？看「還漏了什麼」

不要只盯著 HCO₃⁻。把尿液的異常一起排：

發現	數值	意義
磷尿	FEPO₄ 約 22%	近端小管 NaPi 再吸收失能
低尿酸血症 + 高尿酸尿	血 UA 2.1，FEUA 約 25%	近端小管 URAT1／尿酸再吸收失能
廣泛性胺基酸尿	尿液胺基酸分析陽性	近端小管胺基酸轉運失能
低分子量蛋白尿	尿蛋白 1+，但無腎病症候群	近端小管胞吞回收失能
尿液無法濃縮	比重 1.007、Uosm 163	腎鈣化 + 小管間質受損

$\text{FE}_{\text{PO}_4} = \frac{27.2 \times 0.43}{3.8 \times 13.96} \times 100 \approx 22\%$

$\text{FE}_{\text{UA}} = \frac{17.3 \times 0.43}{2.1 \times 13.96} \times 100 \approx 25\%$

正常 FEPO₄ 5–20%、FEUA 約 10%。 在血磷、血尿酸都偏低的情況下 FE 反而升高，就是近端小管在漏。

這一組合（磷尿 + 低尿酸血症 + 胺基酸尿 + 低分子量蛋白尿 + 近端型酸中毒） 就是 Fanconi 症候群。診斷已經從「RTA」升級成「廣泛性近端小管病變」。

Step 3 — 排掉最需要立刻排掉的粒線體病變

Lactate 9.1 mg/dL（正常）、pyruvate 0.25 mg/dL，L/P 比值粗算約 36，須重測並整合臨床判讀，不單憑一次比值排除。 粒線體細胞病變（如 Kearns-Sayre、複合體缺陷）是兒童 Fanconi 的重要原因， 需結合重複血乳酸／丙酮酸、酸鹼與全身表現綜合判斷，並以專科評估為準。

Step 4 — 鈣、磷、骨骼：佝僂病是怎麼來的？

• Total Ca 8.5 mg/dL（接近正常下緣）、iP 3.8 mg/dL，但尿磷大量流失。
• iPTH 26.1 pg/mL（正常範圍內）——所以這不是副甲狀腺驅動的磷流失。
• Total vitamin D 24.65 ng/mL（不足）。

$\text{U}_{\text{Ca}}/\text{U}_{\text{Cr}} = \frac{1.4}{13.96} \approx 0.10\ \text{mg/mg}$

注意：Dent 病的標誌是高尿鈣，但本例的尿鈣比值只在正常上緣。 合理的解釋是他已在服用維生素 D 與磷酸鹽治療、且尿液極稀（Uosm 163）； 腎鈣化本身就是「過去長期高尿鈣」留下的證據。 治療中的病人測到正常的尿鈣，不能拿來否定 Dent 病。

骨骼的佝僂病則是**慢性磷流失 + 慢性代謝性酸中毒（酸中毒直接溶解骨基質礦物）

• 維生素 D 不足**三者共同的結果。

Step 5 — 臨床診斷：Dent disease

Dent 病的核心表現：

1. 低分子量蛋白尿（幾乎 100%，是最敏感的指標）
2. 高尿鈣 → 腎鈣化／腎結石
3. 不同程度的近端小管功能障礙（磷尿、胺基酸尿、糖尿、低血鉀、近端型 RTA）
4. 佝僂病／骨軟化
5. 進行性腎功能衰退
6. X 染色體隱性：幾乎只影響男性

本例沒有白內障、沒有智能障礙 → 不是 Lowe 症候群的完整表現。

Step 6 — CLCN5 陰性，然後呢？

Dent disease 1 由 CLCN5 突變造成（編碼 ClC-5， 近端小管內吞小泡上的 Cl⁻/H⁺ 交換體，負責讓小泡酸化、維持胞吞回收）。 本例 CLCN5 基因分析未發現致病突變（檢測方法與涵蓋範圍待回查）。

這時候不是回頭懷疑臨床診斷，而是想起： Dent disease 2 由 OCRL-1 突變造成，與 Lowe 症候群是同一個基因。

本例 OCRL-1 基因分析在 exon 6 找到 V144A 變異（ACMG 分級與 ClinVar 登錄待確認，不另編新判讀）。

同一個基因、兩種表現型： OCRL-1 的突變可以表現為完整的 Lowe 症候群（眼＋腦＋腎，見林案例 Ca-26）， 也可以只表現為單純的腎臟表現型，也就是 Dent disease 2。 為什麼會這樣，目前認為與突變位置、殘餘酵素活性、 以及 OCRL 的旁系同源蛋白 INPP5B 的代償有關。

反過來說也成立：ClC-5（Dent 1）與 OCRL-1（Dent 2）壞在同一條路徑上—— 近端小管的 clathrin 介導胞吞與內吞小泡運輸。 兩個不同的基因，因為停在同一條產線上，做出幾乎一樣的臨床表現。

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診斷與鑑別

Dent disease 2（OCRL-1 exon 6 V144A，ACMG／ClinVar 待確認），表現為 Fanconi 症候群、 近端型腎小管酸中毒、低血鉀、佝僂病與雙側嚴重髓質腎鈣化。

其他診斷	排除理由
Dent disease 1	臨床完全相符，但 CLCN5 未找到致病突變（方法學待回查）
Lowe 症候群	無白內障、無智能障礙、無癲癇；基因雖同為 OCRL，表現型不同
Bartter / Gitelman 症候群	兩者是代謝性鹼中毒，本例是酸中毒 (HCO₃⁻ 15.7)；且不會有胺基酸尿與低尿酸血症
濫用利尿劑或瀉劑	病史否認；且利尿劑造成鹼中毒、瀉劑不會造成胺基酸尿與磷尿
遺傳性遠端 RTA	遠端型不會有正常血糖性糖尿、胺基酸尿與低尿酸血症；尿液酸化試驗可區分
粒線體細胞病變	單次 lactate 9.1、pyruvate 0.25 僅供參考，L/P 約 36 須重測整合，不單憑排除
胱胺酸症 (cystinosis)	需裂隙燈檢查角膜 cystine 結晶與白血球 cystine 濃度；本例無角膜結晶、無甲狀腺功能低下
單純營養性佝僂病	無法解釋酸中毒、低血鉀、胺基酸尿與腎鈣化

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處置與監測

1. 鹼補充：口服 citrate 製劑（如 potassium citrate）一舉三得—— 矯正酸中毒、補鉀、並提供尿中檸檬酸這個天然的鈣鹽結晶抑制劑， 對已有嚴重腎鈣化者尤其重要。
2. 磷與活性維生素 D：持續補充中性磷酸鹽以治療佝僂病； 維生素 D 補到足量（本例 total vitamin D 24.65 ng/mL 仍不足）。 但補鈣與維生素 D 會增加尿鈣，需在骨骼與腎鈣化之間取得平衡。
3. 降低尿鈣：Dent 病的高尿鈣傳統上可考慮 thiazide 利尿劑 （增加近端與遠端小管鈣再吸收），但本例已有低血鉀 2.8， 使用前必須先把鉀與酸中毒穩住，並密切追蹤血鉀與容積狀態。
4. 飲食：足夠水分攝取、避免高鈉飲食（鈉會帶走鈣）。
5. 追蹤：定期監測 eGFR、蛋白尿（低分子量蛋白）、尿鈣／尿肌酸酐比、 腎臟超音波、身高體重生長曲線與骨骼 X 光。 Dent 病有進行性腎功能衰退的自然病史，需長期追蹤。
6. 遺傳諮詢：X 染色體隱性；母親可能為帶因者， 建議對母親做 OCRL 帶因檢測，並評估是否有輕微水晶體混濁。

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教學要點

1. 看到正常陰離子間隙的代謝性酸中毒 + 低血鉀，不要停在「RTA」。 一定要再問：還漏了磷嗎？漏了尿酸嗎？漏了胺基酸嗎？ 多漏幾樣，診斷就從「遠端」跳到「近端 / Fanconi」。
2. 血中濃度低但 FE 高＝腎性流失。 這條原則對磷、尿酸、鎂、鈣一體適用。
3. lactate 與 pyruvate 是兒童 Fanconi 必驗的兩個數字，用來排除粒線體病變。
4. 基因檢測陰性不等於臨床診斷錯誤。臨床表現型明確時， 要想到「同一個表現型可以有第二個基因」——這正是 Dent 1 與 Dent 2 的關係。
5. 同一個基因也可以有多種表現型：OCRL-1 可以是 Lowe 症候群，也可以是 Dent 2。 基因與表現型不是一對一。
6. 治療會扭曲檢驗數據。已在補維生素 D 與磷酸鹽的病人， 尿鈣可能被壓成正常——這時候「腎鈣化」這個結構證據比當下的數值更可靠。

延伸閱讀

• 鈣與磷 Calcium & Phosphate
• 遺傳性腎小管疾病
• 林案例 Ca-26：Lowe 症候群