林案例 AB-7：青光眼、角膜病變與基底核鈣化的女童 — 兩個數字定江山的近端 RTA（NBC1／SLC4A4）

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本案例改寫自林石化教授授課教材，已去識別化，僅供教學示例。

臨床情境

8 歲女童，因全身無力與生長遲滯轉診腎臟科。

主訴：長期倦怠、肌肉無力；身高體重明顯落後同齡。
最令家屬困擾的問題：雙眼因青光眼與角膜病變逐漸失明。
影像：腦部 CT 顯示典型的雙側基底核鈣化 (basal ganglia calcification)。
體檢：血壓正常；家族史陰性。
眼科：帶狀角膜病變 (band keratopathy)、青光眼、白內障。

教授在這裡問的問題不是「這是什麼 RTA」，而是： 「為什麼一個腎小管的病，會同時傷害眼睛和腦？」 答案決定了基因。

檢驗數據

血液	數值	尿液	數值
Na (mmol/L)	134	pH	5.0
K (mmol/L)	2.3	Na (mmol/L)	67.0
Cl (mmol/L)	111	K (mmol/L)	14.2
HCO₃⁻ (mmol/L)	14.9	Cl (mmol/L)	68.0
pH	7.28	Ca (mg/dL)	12.6
pCO₂ (mmHg)	28.5	P (mg/dL)	28.0
Total Ca (mg/dL)	8.9	Cr (mg/dL)	59.1
Free Ca (mg/dL)	4.39	Osm (mOsm/kg H₂O)	401
P (mg/dL)	2.7	FEHCO₃⁻ (%)	21 ⭐
Mg (mg/dL)	1.8	U-PCO₂ (mmHg)	78 ⭐
BUN / Cr (mg/dL)	12 / 0.6

逐步推理

Step 1 — 三步驟：酸鹼型態

pH 7.28 → 酸血症。
HCO₃⁻ 14.9、pCO₂ 28.5 → 代謝性酸中毒。 Winter’s：預期 $1.5 \times 14.9 + 8 = 30.4 \pm 2$ ；實際 28.5 → 代償適當。
AG $= 134 - 111 - 14.9 = \mathbf{8.1}$ → 正常 AG 的高氯性代謝性酸中毒，併低血鉀 (K 2.3)。

Step 2 — 腎臟的反應

$\text{UAG} = 67.0 + 14.2 - 68.0 = \mathbf{+13.2}$

正值 → NH₄⁺ 排泄低 → 腎臟本身有問題 → 進入 RTA 的鑑別。

Step 3 — ⭐ 兩個數字定江山

這是教授最愛的教學橋段。先看能不能酸化尿：

檢查	本例	判讀
Urine pH	5.0	尿可以酸化！遠端 H⁺ 分泌機器沒壞
U-PCO₂（NaHCO₃ loading 後）	78 mmHg（正常 > 65–70）	遠端 H⁺ 分泌完好 → 排除 type I
FEHCO₃⁻（血 HCO₃⁻ 拉回 24 時）	21%（> 15%）	近端 HCO₃⁻ 回收缺陷 → type II（近端）RTA ⭐

→ 近端 (type II) 腎小管酸中毒。

Step 4 — 為什麼 type II 的尿反而是酸的？（最常考、最常錯）

近端小管每天要回收約 $24\ \text{mEq/L} \times 180\ \text{L/day} \approx \mathbf{4320\ mEq/day}$ 的 HCO₃⁻。近端 RTA 的缺陷是回收閾值 (set-point) 下降：

血 HCO₃⁻ 24  →  濾過量大  →  超過回收能力  →  HCO₃⁻ 大量漏到尿  →  尿呈鹼性、FEHCO₃⁻ > 15%
                                                          ↓（HCO₃⁻ 持續流失）
血 HCO₃⁻ 掉到 set-point（約 14–20）  →  濾過量減少  →  剩下的近端能力足以回收完
                                                          ↓
                        遠端沒有 HCO₃⁻ 負擔 → 遠端 H⁺ 泵浦正常運作 → 尿 pH 可 < 5.3

所以：

Type I（遠端）：任何時候都無法把尿酸化到 < 5.3。
Type II（近端）：治療前尿可以酸化；一旦你補鹼把血 HCO₃⁻ 拉回正常， HCO₃⁻ 又漏出來 → 尿 pH 升高、FEHCO₃⁻ > 15%。

教授的結論：決定性的檢查是 FEHCO₃⁻，不是 urine pH。 而且 FEHCO₃⁻ 必須在血 HCO₃⁻ 被拉到 24 mEq/L 的條件下測，否則毫無意義。

Step 5 — 近端 RTA 的四項基本發現（對照本例）

教授的列點	本例
1. HCO₃⁻ 重吸收降低	FEHCO₃⁻ 21% ✔
2. 儘管有慢性代謝性酸中毒，NH₄⁺ 合成與排泄卻偏低	UAG +13.2 ✔
3. 高 citrate 排泄，且沒有髓質腎鈣化	影像無腎鈣化 ✔
4. 低血鉀	K 2.3 ✔
5. 分成 isolated（單純 HCO₃⁻）vs generalized（Fanconi）	本例無糖尿、無明顯胺基酸尿 → isolated

為什麼近端 RTA 沒有腎鈣化？ 近端小管細胞內 pH 偏鹼 → citrate 不被回收 → 尿 citrate 高 → citrate 是天然的結石抑制劑 → 不形成磷酸鈣結石與腎鈣化。（對照 type I：低 citrate 尿＋高尿鈣＋鹼性尿 → 必有腎鈣化。）

Step 6 — 眼睛與腦：把診斷推到基因

NBC1（Na⁺-HCO₃⁻ cotransporter 1，基因 SLC4A4） 不只表現在近曲小管， 也表現在眼睛與腦。

因此 isolated proximal RTA 的完整表現型是：

低血鉀＋高氯性代謝性酸中毒＋眼部病變（帶狀角膜病變、青光眼、白內障）＋基底核鈣化＋生長遲滯，而且沒有腎鈣化。

本例每一項都符合 → 指向 NBC1 (SLC4A4)。

基因結果：W516X（nonsense mutation），以 AlwI 限制酶切位分型（野生型 560 bp vs 突變 286 bp）。

從 bedside 到 bench：W516X Knockin 小鼠

教授團隊與台大合作，把病人身上的同一個點突變做進小鼠（knockin，非 knockout）。

項目 (n = 10)	WT	Hetero	Hom
體重 (g)	12.8 ± 0.4	11.5 ± 0.7	6.8 ± 0.8
pH	7.42 ± 0.1	7.30 ± 0.03	6.91 ± 0.01
HCO₃⁻ (mM)	24.2 ± 0.1	17.2 ± 0.1	3.9 ± 0.1
pCO₂ (mmHg)	38.3	35.8	18.6
Cl⁻ (mmol/L)	112 ± 5	114 ± 4	128 ± 8
BUN (mg/dL)	30.1	27.3	89.2
Hct (%)	31	33	26
尿 pH	7.5	6.4	5.5
尿 Ca²⁺/Cr	0.22	0.20	3.5
尿 Osm (mOsm/kg)	1523	1550	1060

五個關鍵發現

Knockin 而非 knockout：帶入病人身上的同一個點突變才能重現人的表現型 —— 包括 corneal opacity（小鼠也長角膜病變，直接證明 NBC1 在眼睛的角色）。
Hetero 小鼠已有輕度酸中毒（pH 7.30、HCO₃⁻ 17.2）→ 有 gene dose effect。
Hom 小鼠全數在離乳前死亡。
機轉層次：Nonsense-mediated mRNA decay (NMD) 使 W516X 的 mRNA 與蛋白都減少 —— 以 RT-PCR／Q-PCR、Western blot、免疫螢光、cDNA 定序四路獨立確認。
鹼治療有救：對照組（打 7.5% NaCl）的小鼠 18 天前全數死亡；改打 7.5% NaHCO₃ ＋飲用 280 mM NaHCO₃ 者， pH、HCO₃⁻、Hct、BUN 全面改善，體重與存活期顯著上升，骨長與皮質厚度增加、hypertrophic zone 變薄，脾臟腫大與網狀紅血球數下降，肌肉的 ATP-dependent ubiquitin-proteasome 降解減少。

突變專一性的救援治療：PTC124 (ataluren)

W516X 是 premature termination codon (PTC)，可用促成核糖體 read-through 的小分子救援。皮下 30 mg/kg/day 可使 Hom 小鼠腎臟的 NBC1 蛋白表現回升（以 N 端 exon 7-8 與 C 端 exon 21-22 兩種抗體皆測得到）。

	Aminoglycoside	PTC124
毒性	腎、耳、神經	無
給藥	IV／IM	口服
分子量	抗生素 (575 Da)	小分子 (284 Da)
有效劑量	高	低
專一性	低	高
Off-target	多	少
機轉	核糖體構形改變	productive／pioneer translation
過血腦障壁	不能	能

這一段是教授整個 RTA 課程的高潮： 病人的臨床表現 → 找到 W516X → 做成同突變的 knockin 小鼠 → 證明 NMD 是機轉 → 用鹼治療改善表現型 → 再用 PTC124 針對突變本身救援。 完整走完 bedside → bench → bedside 的閉環。

診斷與鑑別

診斷：Isolated 近端 (type II) 腎小管酸中毒，NBC1 (SLC4A4) W516X 突變，併眼部病變（帶狀角膜病變、青光眼、白內障）、雙側基底核鈣化、低血鉀與生長遲滯。

診斷	排除理由
遠端 (type I) RTA	尿 pH 5.0 可以酸化、U-PCO₂ 78 mmHg（遠端 H⁺ 分泌完好）；且無腎鈣化
Fanconi 症候群（generalized pRTA）	無糖尿、無明顯胺基酸尿、無低尿酸血症；為 isolated 型
CA II 缺乏症	為近端＋遠端混合型 RTA，合併骨硬化症 (osteopetrosis) 與腦鈣化；本例 U-PCO₂ 正常、無骨硬化
Dent 病 (CLCN5)	以低分子量蛋白尿、高尿鈣、腎鈣化、結石為主；本例無腎鈣化
粒線體疾病	常為 generalized Fanconi，且多系統表現不同
Type IV RTA	應為高血鉀；本例 K 2.3
遺傳性遠端 RTA (ATP6V1B1/A4、SLC4A1)	U-PCO₂ 78 直接排除；且應有腎鈣化與（B1 型）耳聾

處置與監測

鹼劑：近端 RTA 的難點在「量」

因為 HCO₃⁻ 是持續從尿漏掉的，近端 RTA 需要的鹼量遠高於遠端 RTA，兒童常需 5–15 mEq/kg/day，且需分次頻繁給予。
補鹼後 HCO₃⁻ 上升 → 濾過量增加 → 漏得更多、也漏更多鉀 → 必須同時積極補鉀（可用 檬酸鉀）。
部分病人加用低劑量 thiazide 造成輕度容積收縮，可增強近端 HCO₃⁻ 再吸收、減少所需鹼量 —— 但會加重低血鉀，需嚴密監測。

其他系統

眼科：青光眼的眼壓控制與定期追蹤（本例已進展至視力喪失，早期發現與治療是關鍵）。
骨骼與生長：補磷（血磷 2.7）、vitamin D、營養支持；追蹤身高體重與骨齡。
神經：基底核鈣化的臨床意義需神經科評估（多數無症狀，但需追蹤）。

監測醫囑

頻繁追 血氣／HCO₃⁻、K⁺、Ca、P、Mg；目標是把 HCO₃⁻ 盡可能拉近正常。
生長曲線是最重要的長期療效指標（動物實驗已證明鹼治療直接影響體重與存活）。
眼壓與視力定期追蹤；腦部影像視臨床需要追蹤。
基因確認與遺傳諮詢；家族成員（尤其手足）的酸鹼與眼科篩檢。

教學要點（Take-home points）

⭐ 兩個數字定江山： U-PCO₂ 78 mmHg（遠端沒壞）＋ FEHCO₃⁻ 21%（近端壞了）→ type II RTA。 尿 pH 5.0 在這裡不是「正常」，而是近端 RTA 的診斷特徵。
Type II 的尿在治療前可以酸化，治療後反而不行 —— 這是 set-point 現象，不是治療失敗。
FEHCO₃⁻ 必須在血 HCO₃⁻ 被拉到 24 的條件下測。
有沒有腎鈣化是 type I 與 type II 最快的分野： dRTA 低 citrate → 結石；pRTA 高 citrate → 無結石。
腎外表現就是基因的路標：眼睛（青光眼、帶狀角膜病變）＋基底核鈣化 → NBC1 (SLC4A4)；耳聾 → H⁺-ATPase (ATP6V1B1/A4)；球形紅血球症 → AE1 (SLC4A1)。
Knockin 比 knockout 有價值：只有帶入病人的同一個突變，才能重現人的表現型並驗證機轉（NMD）。
突變的類型決定了可能的治療：PTC → read-through 藥物 (PTC124)。 這是「診斷到基因層級」的真正臨床意義。
鹼治療不只是矯正數字：動物實驗顯示它改善骨骼、肌肉、貧血、腎功能與存活。