林案例 AB-4：化膿性關節炎治療中的不明酸中毒 — 「退燒藥＋抗生素」的隱形酸（pyroglutamic acidemia）

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本案例改寫自林石化教授授課教材，已去識別化，僅供教學示例。

臨床情境

70 歲男性，因人工髖關節術後的化膿性關節炎轉入加護病房，會診原因是「持續且無法解釋的代謝性酸中毒」。

病史：4 年前接受人工髖關節置換；5 週前開始出現該人工關節的化膿性關節炎。
治療：培養為 MSSA，以 ciprofloxacin ／ imipenem 治療；因反覆發燒，每 6 小時給予 acetaminophen（Scanol）退燒。
臨床狀態：長期臥床、敗血症背景、進食不佳（營養不良）。
問題：抗生素治療已數週、感染逐漸受控，但 HCO₃⁻ 不但沒回升，還從 6.5 掉到 4.0。

教授的切入點：一個沒有休克、沒有糖尿病、沒有喝酒的病人， AG 35 而 lactate 只有 0.5 —— 這個酸是誰？

檢驗數據

項目	第 1 次	第 2 次
Na⁺ (mmol/L)	143	138
K⁺ (mmol/L)	3.3	3.3
Cl⁻ (mmol/L)	105	105
Urea (mmol/L)	21.5	17.2
Creatinine (µmol/L)	150（≈ 1.7 mg/dL）	267（≈ 3.0 mg/dL）
HCO₃⁻ (mmol/L)	6.5	4.0
Anion gap（原表）	35	22
pH	7.27	7.26
Lactate (mmol/L)（< 2.0）	0.5	1.1
Glucose (mmol/L)	5.7	7.0
γ-Glutamyl transferase (U/L)	27	—
Osmolality (mOsm/kg H₂O)	313	319

AG 的算法備註：以 $(Na^+ + K^+) - Cl^- - HCO_3^-$ 計算，第 1 次 $= 143 + 3.3 - 105 - 6.5 = \mathbf{34.8}$ ；第 2 次 $= 138 + 3.3 - 105 - 4.0 = \mathbf{32.3}$ 。不論用哪一種算法，兩次都是顯著升高的 AG。

逐步推理

Step 1 — 三步驟酸鹼判讀

pH 7.27 / 7.26 → 酸血症。
HCO₃⁻ 6.5 → 4.0 → 嚴重且持續惡化的代謝性酸中毒。 pH 只有 7.27 而 HCO₃⁻ 6.5，反推 pCO₂ 約 14–15 mmHg → 強力的呼吸代償 （Winter’s 預期 $1.5 \times 6.5 + 8 \approx 18$ mmHg，實際更低，顯示可能還有輕度呼吸性鹼中毒 —— 敗血症常見）。
AG ≈ 35 → 32 → 高 AG 代謝性酸中毒。

$\Delta$ AG / $\Delta$ HCO₃⁻ $\approx (34.8-12)/(24-6.5) = 22.8/17.5 \approx 1.3$ → 高 AG 為主，可能疊加輕度代謝性鹼中毒或呼吸性鹼中毒。

Step 2 — 逐一劃掉常見兇手

兇手	本例	判定
Lactate	0.5 / 1.1 mmol/L（正常）	✗
Ketone	血糖 5.7、無糖尿病、無酒癮	不太可能（但飢餓性酮酸中毒需考慮）
Uremia	Cr 1.7 → 3.0 mg/dL	有貢獻，但不足以造成 AG 35
Alcohols	滲透壓間隙不高（見下）	✗
Salicylate	未使用	✗

滲透壓間隙（單位為 mmol/L 時可直接相加）： $\text{計算 osm} = 2 \times 143 + 21.5 + 5.7 = \mathbf{313.2}$ $\text{Osm gap} = 313 - 313.2 \approx \mathbf{0}$

→ 完全沒有滲透壓間隙 → 排除 methanol、ethylene glycol、propylene glycol。

教授的雙 gap 分岔：高 AG ＋高 osm gap → alcohols／PG；高 AG ＋正常 osm gap → 有機酸（乳酸、酮體、5-oxoproline、水楊酸）。本例已排除前三者。

Step 3 — 「怎麼懷疑 5-oxoprolinuria？」教授的做法是量尿中的未測陰離子

不要停在「不明原因高 AG」。把同樣的 gap 概念用到尿液上：

測得陽離子 (MC) ＋未測陽離子 (UC) ＝測得陰離子 (MA) ＋未測陰離子 (UA)

$UA = MC + UC - MA$ $UC \approx \frac{U_{osm} - BUN}{2} - MA$

高的尿陰離子間隙／未測陰離子 → 尿中存在一個非 Cl⁻ 的陰離子。 在這個臨床情境下（acetaminophen ＋抗生素＋敗血症＋營養不良），那個陰離子就是 5-oxoproline（pyroglutamate，焦麩胺酸）。

確診方式：尿液有機酸分析（GC-MS）測 5-oxoproline。

Step 4 — 機轉：γ-glutamyl cycle 的負回饋被打斷

Glutathione（GSH）的合成走 γ-glutamyl cycle：

Glutamic acid + Cysteine
        │  γ-glutamylcysteine synthetase
        ▼
   γ-Glutamylcysteine
        │  glutathione synthetase（＋ Glycine）
        ▼
     Glutathione ──┐
                   │ 負回饋抑制 γ-glutamylcysteine synthetase
                   ▼
        （正常時煞車在這裡）

一旦 glutathione 被耗竭（acetaminophen 的代謝需要大量 GSH，敗血症與營養不良又讓 GSH 補不回來）：

煞車消失 → γ-glutamylcysteine synthetase 全速運轉；
上游中間產物過剩 → 大量轉為 5-oxoproline；
5-oxoprolinase 的處理能力被超越，加上腎衰竭排不掉；
→ 5-oxoproline 在血中堆積 → 高 AG 代謝性酸中毒。

如果同時使用 flucloxacillin（或 vigabatrin、netilmicin），還會直接抑制 5-oxoprolinase，讓情況雪上加霜。

Step 5 — 為什麼是「這個病人」？成人的四類風險因子

類別	內容	本例
Glutathione 耗竭	營養不良、敗血症、acetaminophen、感染或發炎、酒癮、肝功能受損、glycine 不足	✔✔✔（q6h Scanol ＋敗血症＋進食差）
酵素活性低	女性、懷孕	–
酵素被抑制	vigabatrin、flucloxacillin、netilmicin	使用多種抗生素
排除受損	腎衰竭	✔（Cr 1.7 → 3.0）

這位病人一次踩中三格。這不是罕見病，是「常見藥＋常見情境」的組合病。

診斷與鑑別

診斷：**Pyroglutamic acidemia（5-oxoprolinuria）**所致之高 AG 代謝性酸中毒，成因為 acetaminophen 長期規則使用＋敗血症＋營養不良造成的 glutathione 耗竭，併急性腎損傷加重 5-oxoproline 滯留。

診斷	排除理由
L-lactic acidosis	Lactate 0.5–1.1 mmol/L，完全正常
D-lactic acidosis	無短腸／吸收不良病史；且 D-lactate 需另驗但臨床情境不符
尿毒症酸中毒	Cr 1.7 mg/dL 時 AG 已達 35 —— 時序與程度都不符
Methanol／EG／Propylene glycol	滲透壓間隙 ≈ 0
酮酸中毒	血糖正常、無酒癮；仍應驗酮體以完全排除（飢餓性酮酸中毒可疊加）
水楊酸中毒	無使用史；且水楊酸中毒典型為呼吸性鹼中毒＋高 AG 代謝性酸中毒的混合
RTA	RTA 是正常 AG 的高氯性酸中毒；本例 AG 35

處置與監測

針對病因

停用致病藥物 —— 停 acetaminophen；檢視是否有 flucloxacillin 等 5-oxoprolinase 抑制劑並改用替代抗生素。
N-acetylcysteine (NAC) —— 補充 cysteine，重建 glutathione 庫存，讓負回饋煞車回來。這是本病的特異性治療。
血液透析 —— 嚴重酸中毒併腎衰竭時可直接清除 5-oxoproline 並矯正 HCO₃⁻。

支持治療

NaHCO₃ 短期補鹼以維持 pH，但單靠補鹼是無底洞（酸持續在產生）。
營養支持：補足蛋白質與 glycine、cysteine 前驅物；矯正微量元素缺乏。
積極控制感染源（人工關節感染可能需外科清創／移除）。

監測醫囑

每 4–6 小時追 ABG／電解質／AG，觀察 AG 是否隨停藥與 NAC 而下降。
追蹤腎功能（Cr 已從 1.7 升到 3.0）與尿量。
送 尿液有機酸分析（5-oxoproline） 確診；有條件時追蹤其濃度。
病歷與出院摘要明確註記，避免日後再度規則使用 acetaminophen。

教學要點（Take-home points）

高 AG ＋ lactate 正常＋酮體陰性＋ osm gap 正常＋腎功能不足以解釋 → 想 5-oxoproline。 這是四項排除後剩下的答案。
兩個 gap 決定路線：osm gap 高 → alcohols／PG；osm gap 正常 → 有機酸。
診斷線索在醫囑上，不在檢驗單上：acetaminophen q6h ＋敗血症＋營養不良。常規劑量的 acetaminophen 也會出事 —— 這不是過量中毒。
把 gap 的概念用到尿液： $UA = MC + UC - MA$ ， 高的尿未測陰離子＝尿中有非 Cl⁻ 的陰離子，這是教授懷疑 5-oxoprolinuria 的方法。
機轉要能講清楚：GSH 耗竭 → 失去對 γ-glutamylcysteine synthetase 的負回饋 → 5-oxoproline 過度生成。治療（NAC）直接對應機轉。
腎衰竭是放大器：它讓所有「本來排得掉」的有機酸變成臨床問題。
補鹼不是治病：不移除酸的來源，HCO₃⁻ 補多少漏多少。