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案例 AB-04：化膿性關節炎治療中的不明酸中毒 — 「退燒藥＋抗生素」的隱形酸（pyroglutamic acidemia）

來源：林石化 教授改寫教學案例#pyroglutamic-acid#acetaminophen#glutathione#urine-anion-gap

林石化 教授。臨床授課／病例討論（2009–2020）。

開啟後收合判讀、診斷與處置，讓您先自行思考數據再揭曉答案

本案例改寫自林石化教授授課教材，已去識別化，僅供教學示例。

臨床情境

70 歲男性，因人工髖關節術後的化膿性關節炎轉入加護病房， 會診原因是「持續且無法解釋的代謝性酸中毒」。

  • 病史：4 年前接受人工髖關節置換；5 週前開始出現該人工關節的化膿性關節炎。
  • 治療：培養為 MSSA，以 ciprofloxacin ／ imipenem 治療； 因反覆發燒，每 6 小時給予 acetaminophen（Scanol）退燒。
  • 臨床狀態：長期臥床、敗血症背景、進食不佳（營養不良）。
  • 問題：抗生素治療已數週、感染逐漸受控， 但 HCO₃⁻ 不但沒回升，還從 6.5 掉到 4.0。

教授的切入點：一個沒有休克、沒有糖尿病、沒有喝酒的病人， AG 35 而 lactate 只有 0.5 —— 這個酸是誰？

檢驗數據

項目第 1 次第 2 次
Na⁺ (mmol/L)143138
K⁺ (mmol/L)3.33.3
Cl⁻ (mmol/L)105105
Urea (mmol/L)21.517.2
Creatinine (µmol/L)150（≈ 1.7 mg/dL）267（≈ 3.0 mg/dL）
HCO₃⁻ (mmol/L)6.54.0
Anion gap（統一用 Na⁺−Cl⁻−HCO₃⁻、基線約 12）34.8（≈ 35）29.0（≈ 29；含 K⁺ 為 32.3）
pH7.277.26
Lactate (mmol/L)（< 2.0）0.51.1
Glucose (mmol/L)5.77.0
γ-Glutamyl transferase (U/L)27—
Osmolality (mOsm/kg H₂O)313319

AG 的算法備註：全案統一以 Na+−Cl−−HCO3−Na^+ - Cl^- - HCO_3^-（基線約 12）計算， 第 1 次 =143−105−6.5=31.5= 143 - 105 - 6.5 = \mathbf{31.5}（含 K+K^+ 為 143+3.3−105−6.5=34.8143 + 3.3 - 105 - 6.5 = \mathbf{34.8}）； 第 2 次 =138−105−4.0=29.0= 138 - 105 - 4.0 = \mathbf{29.0}（含 K+K^+ 為 138+3.3−105−4.0=32.3138 + 3.3 - 105 - 4.0 = \mathbf{32.3}）。 原表第 2 次 22 更正為 ≈ 29（不含 K⁺）／32.3（含 K⁺），趨勢為持續高 AG，非回落至正常。 Alb 未提供，AG 未校正，需回查 Alb 補校正。

逐步推理

Step 1 — 三步驟酸鹼判讀

  1. pH 7.27 / 7.26 → 酸血症。
  2. HCO₃⁻ 6.5 → 4.0 → 嚴重且持續惡化的代謝性酸中毒。 pH 只有 7.27 而 HCO₃⁻ 6.5，反推 pCO₂ 約 14–15 mmHg → 強力的呼吸代償 （Winter’s 預期 1.5×6.5+8≈181.5 \times 6.5 + 8 \approx 18 mmHg，實際更低， 顯示可能還有輕度呼吸性鹼中毒 —— 敗血症常見）。
  3. AG ≈ 31.5 → 29 → 高 AG 代謝性酸中毒。

AG=143−105−6.5=31.5\text{AG} = 143 - 105 - 6.5 = 31.5 ΔAG/Δ[HCO3−]=(31.5−12)/(24−6.5)=19.5/17.5=1.11\Delta\text{AG} / \Delta[\text{HCO}_3^-] = (31.5 - 12) / (24 - 6.5) = 19.5 / 17.5 = 1.11 → 比值約 1.11，落在 1–2 的典型區間，符合純高 AG 代謝性酸中毒（pure HAGMA），並無疊加代謝性鹼中毒。

Step 2 — 逐一劃掉常見兇手

兇手本例判定
Lactate0.5 / 1.1 mmol/L（正常）✗
Ketone血糖 5.7、無糖尿病、無酒癮不太可能（但飢餓性酮酸中毒需考慮）
UremiaCr 1.7 → 3.0 mg/dL有貢獻，但不足以造成 AG 35
Alcohols滲透壓間隙不高（見下）✗
Salicylate未使用✗

滲透壓間隙（單位為 mmol/L 時可直接相加）： Osmcalc=2×143+21.5+5.7=313.2\text{Osm}_{\text{calc}} = 2 \times 143 + 21.5 + 5.7 = \mathbf{313.2} Osm gap=313−313.2≈0\text{Osm gap} = 313 - 313.2 \approx \mathbf{0}

第 2 次：Osmcalc=2×138+17.2+7.0=300.2\text{Osm}_{\text{calc}} = 2 \times 138 + 17.2 + 7.0 = \mathbf{300.2} Osm gap=319−300.2=18.8 mOsm/kg\text{Osm gap} = 319 - 300.2 = \mathbf{18.8}\ \text{mOsm/kg}

→ 第 1 次無明顯滲透壓間隙，第 2 次約 18.8；單點正常不能排除醇類，需序列 osm gap、anion gap、代謝物與毒物科評估，不能在單一時間點排除 methanol、ethylene glycol 或 propylene glycol；仍需看暴露時間與連續資料。

教授的雙 gap 分岔： 高 AG ＋ 高 osm gap → alcohols／PG； 高 AG ＋ 正常 osm gap → 有機酸（乳酸、酮體、5-oxoproline、水楊酸）。 本例已排除前三者。

Step 3 — 「怎麼懷疑 5-oxoprolinuria？」教授的做法是量尿中的未測陰離子

不要停在「不明原因高 AG」。把同樣的 gap 概念用到尿液上：

測得陽離子 (MC) ＋ 未測陽離子 (UC) ＝ 測得陰離子 (MA) ＋ 未測陰離子 (UA)

UA=MC+UC−MAUA = MC + UC - MA UC≈Uosm−BUN2−MAUC \approx \frac{U_{osm} - BUN}{2} - MA

高的尿陰離子間隙／未測陰離子 → 尿中存在一個非 Cl⁻ 的陰離子。 在這個臨床情境下（acetaminophen ＋ 抗生素 ＋ 敗血症 ＋ 營養不良）， 那個陰離子就是 5-oxoproline（pyroglutamate，焦麩胺酸）。

確診方式：尿液有機酸分析（GC-MS）測 5-oxoproline。

Step 4 — 機轉：γ-glutamyl cycle 的負回饋被打斷

Glutathione（GSH）的合成走 γ-glutamyl cycle：

Glutamic acid + Cysteine
        │  γ-glutamylcysteine synthetase
        ▼
   γ-Glutamylcysteine
        │  glutathione synthetase（＋ Glycine）
        ▼
     Glutathione ──┐
                   │ 負回饋抑制 γ-glutamylcysteine synthetase
                   ▼
        （正常時煞車在這裡）

一旦 glutathione 被耗竭（acetaminophen 的代謝需要大量 GSH， 敗血症與營養不良又讓 GSH 補不回來）：

  1. 煞車消失 → γ-glutamylcysteine synthetase 全速運轉；
  2. 上游中間產物過剩 → 大量轉為 5-oxoproline；
  3. 5-oxoprolinase 的處理能力被超越，加上腎衰竭排不掉；
  4. → 5-oxoproline 在血中堆積 → 高 AG 代謝性酸中毒。

如果同時使用 flucloxacillin（或 vigabatrin、netilmicin）， 還會直接抑制 5-oxoprolinase，讓情況雪上加霜。

Step 5 — 為什麼是「這個病人」？成人的四類風險因子

類別內容本例
Glutathione 耗竭營養不良、敗血症、acetaminophen、感染或發炎、酒癮、肝功能受損、glycine 不足✔✔✔（q6h Scanol ＋ 敗血症 ＋ 進食差）
酵素活性低女性、懷孕–
酵素被抑制vigabatrin、flucloxacillin、netilmicin使用多種抗生素
排除受損腎衰竭✔（Cr 1.7 → 3.0）

這位病人一次踩中三格。這不是罕見病，是「常見藥 ＋ 常見情境」的組合病。

診斷與鑑別

診斷：**Pyroglutamic acidemia（5-oxoprolinuria）**所致之高 AG 代謝性酸中毒， 成因為 acetaminophen 長期規則使用 ＋ 敗血症 ＋ 營養不良造成的 glutathione 耗竭， 併急性腎損傷加重 5-oxoproline 滯留。

診斷排除理由
L-lactic acidosisLactate 0.5–1.1 mmol/L，完全正常
D-lactic acidosis無短腸／吸收不良病史；且 D-lactate 需另驗但臨床情境不符
尿毒症酸中毒Cr 1.7 mg/dL 時 AG 已達 35 —— 時序與程度都不符
Methanol／EG／Propylene glycol第 1 次 osm gap ≈ 0、第 2 次 ≈ 18.8；單點正常不能排除，需序列毒物評估
酮酸中毒血糖正常、無酒癮；仍應驗酮體以完全排除（飢餓性酮酸中毒可疊加）
水楊酸中毒無使用史；且水楊酸中毒典型為呼吸性鹼中毒 ＋ 高 AG 代謝性酸中毒的混合
RTARTA 是正常 AG 的高氯性酸中毒；本例 AG 35

處置與監測

針對病因

  1. 停用致病藥物 —— 停 acetaminophen；檢視是否有 flucloxacillin 等 5-oxoprolinase 抑制劑並改用替代抗生素。
  2. N-acetylcysteine (NAC) —— 補充 cysteine，重建 glutathione 庫存， 讓負回饋煞車回來。這是本病的特異性治療。
  3. 血液透析 —— 嚴重酸中毒併腎衰竭時可直接清除 5-oxoproline 並矯正 HCO₃⁻。

支持治療

  • NaHCO₃ 短期補鹼以維持 pH，但單靠補鹼是無底洞（酸持續在產生）。
  • 營養支持：補足蛋白質與 glycine、cysteine 前驅物；矯正微量元素缺乏。
  • 積極控制感染源（人工關節感染可能需外科清創／移除）。

監測醫囑

  • 每 4–6 小時追 ABG／電解質／AG，觀察 AG 是否隨停藥與 NAC 而下降。
  • 追蹤腎功能（Cr 已從 1.7 升到 3.0）與尿量。
  • 送 尿液有機酸分析（5-oxoproline） 確診；有條件時追蹤其濃度。
  • 病歷與出院摘要明確註記，避免日後再度規則使用 acetaminophen。

教學要點（Take-home points）

  1. 高 AG ＋ lactate 正常 ＋ 酮體陰性 ＋ osm gap 正常 ＋ 腎功能不足以解釋 → 想 5-oxoproline。 這是四項排除後剩下的答案。
  2. 兩個 gap 決定路線：osm gap 高 → alcohols／PG；osm gap 正常 → 有機酸。
  3. 診斷線索在醫囑上，不在檢驗單上：acetaminophen q6h ＋ 敗血症 ＋ 營養不良。 常規劑量的 acetaminophen 也會出事 —— 這不是過量中毒。
  4. 把 gap 的概念用到尿液：UA=MC+UC−MAUA = MC + UC - MA， 高的尿未測陰離子＝尿中有非 Cl⁻ 的陰離子，這是教授懷疑 5-oxoprolinuria 的方法。
  5. 機轉要能講清楚：GSH 耗竭 → 失去對 γ-glutamylcysteine synthetase 的負回饋 → 5-oxoproline 過度生成。治療（NAC）直接對應機轉。
  6. 腎衰竭是放大器：它讓所有「本來排得掉」的有機酸變成臨床問題。
  7. 補鹼不是治病：不移除酸的來源，HCO₃⁻ 補多少漏多少。

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最後內容審閱：2026-09-04